Причины переключения дифференцировки на мегалобластический путь:
а) Генетические дефекты ферментов, переводящих витамин В12 и фолиевую кислоту в активную форму (ахрезия витамина B12 и фолиевой кислоты), а также ферментов, обеспечивающих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и другие звенья синтеза ДНК.
б) Применение цитостатических препаратов, являющихся антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексата и др.).
в) Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты является наиболее частой причиной нарушения дифференцировки клеток.
Активные формы витамина В12 и фолиевой кислоты принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях, в частности, влияют на синтез ДНК и РНК. Это определяет их значение для деления и созревания всех клеток.
Чаще же всего дефицит витамина В12 связан с нарушением его всасывания. Чтобы витамин В12 мог всосаться в кишечнике он должен быть в желудке связан с белком-гастромукопротеином, продуцируемым клетками слизистой желудка. В случаях удаления более двух третей желудка, при опухоли, распространенной атрофии его слизистой, аутоиммунных или других повреждающих воздействиях гастромукопротеин не образуется. Тогда витамин В12 не всасывается.
Всасывание витамина В12 может быть нарушено также в результате патологии кишечника, например, удаления подвздошной кишки, где идет основное его всасывание или хронического энтерита, или генетических дефектов белков, обеспечивающих транспорт витамина через кишечную стенку.
В крови витамин В12 связывается с белками, вырабатываемыми в печени, и с их помощью доставляется в костный мозг. В печени же витамин В12 и депонируется. Резерва его достаточно на несколько лет. Поэтому понятно, что при хронической патологии печени может возникнуть дефицит витамина В12 в костном мозге.
Кроме того, дефицит витамина В12 может возникнуть в результате конкурентных отношений организма человека при паразитировании широкого лентеца или массивном размножении кишечной флоры.
Дефицит фолиевой кислоты имеется у недоношенных новорожденных детей, может создаваться из-за повышенных затрат, например, при беременности, а также при очень резком увеличении эритропоэза, например, в результате массивного и продолжительного гемолиза и при различных хронических нарушениях всасывательной функции кишечника.
Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты влияет на все делящийся клетки, но особенно резко нарушается эритропоэз. Снижается митотическая активность эритроидных клеток и появляются очень крупные клетки, похожие на клетки эмбрионального эритропоэза — мегалобласты. Образующиеся из них зрелые безъядерные клетки — мегалоциты живут меньше, чем эритроциты (около 40 дней вместо 120 дней). Их появлению предшествует макроцитов. Увеличение размера клеток приводит к повышению цветового показателя (до 1,2—1,4 и выше). Количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается очень резко.
Характеристики анемии, возникающей в результате нарушения дифференцировки клеток
По типу эритропоэза анемия — мегалобластическая. По интенсивности эритропоэза — гипорегенераторная. Как правило, гиперхромная (за исключением случаев, когда дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты имеет место одновременно с дефицитом железа. Тогда анемия может быть нормохромной). Анемия в этих случаях всегда макроцитарная.
Принципы терапии
Прежде всего, если возможно, необходимо устранить причину нарушения, например, провести лечение желудка, кишечника, печени, провести дегельментизацию (противоглистное лечение) при наличии широкого лентеца и др.
Для лечения мегалобластических анемий, связанных с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, назначают эти препараты (в случаях нарушения их всасывания — парэнтерально).
Если нарушение эритропоэза было связано с дефицитом этих факторов, то кроветворение быстро нормализуется. Благоприятным является поступление в кровь огромного числа ретикулоцитов. Отсутствие его свидетельствует об ахрезии витамина В12 или фолиевой кислоты. В таких случаях прогноз неблагоприятен.
Если появление мегалобластического кроветворения связано с гемобластозом — назначение витамина В12 или фолиевой кислоты противопоказано, как при всех опухолевых заболеваниях.