Наш мир не настолько велик, чтобы в него входил кто-либо кроме желанных детей. А желанный ребенок — это прежде всего оптимальный по своему физическому и психическому (душевному) здоровью. В свою очередь здоровье в немалой степени наследственно запрограммировано.
В 1995 году из ежедневно рождаемых в России 5449 детей у 82 было зарегистрировано наследственное заболеванием (МГ, 38/95 от 25 мая), но известно, что во внутриутробном периоде манифестирует лишь 25% моногенных болезней (к 3 годам – 70%, и концу пубертатного периода 90%) /Н.П.Бочков,1995/.
Известно, что по характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены — хромосомы – геном) различают и мутации — генные, хромосомные и геномные.
Клинически очерченных хромосомных аномалий описано свыше 100 (H. П. Бочков, 1995). Примером хромосомных болезней (точнее геномных) может являться разбираемая нами на лекции по нарушениям роста болезнь Шерешевского-Тернера.
Из известных 50-100 тысяч генов человека к настоящему времени расшифровано около 2000. Из них половина вызывает наследственные болезни. Все эффекты патологических генов вместе приводят к повышенной смертности (до 40-50% перинатальной смертности в развитых странах, 20% среди причин младенческой смертности). Наследственные же (до 50% их связано с патологическими генами) наряду с семейными факторы определяют развитие и детской инвалидности (примерно у 7 детей из 1000). Значимо мутационное изменение в гене, приводящее к качественному или количественному нарушению в синтезируемом белковом продукте и затем, как следствие, к изменению или нарушению развития отдельных признаков организма, приводящее в конечном счете к развитию сложной клинической картины заболевания. Дефект может касаться гена-регулятора. Полагают, что дефект гена интерферона-гамма — одного из регуляторов иммунного ответа, и гена-рецептора этого важного белка может лежать в основе одного из врожденных иммунодефицитов, наблюдаемых у мальчиков.
Наряду с генами-регуляторами важнейших процессов существуют и гены болезней. Так, наиболее часто встречающееся среди представителей белой расы (у россиян реже, чем у жителей Зап. Европы и Сев. Америки, порядка 1 случай на 2-2,5 тыс. новорожденных) генетическое заболевание
— кистозный фиброз (КФ) или муковисцидоз(МВ) имеет свой ген КФ. У здоровых людей этот ген кодирует мембранный белковый канал, проводящий ионы хлора. Результатом его мутации (мы можем гордиться ”славянским” вариантом мутации) создается свойственный для всех эпителиальных клеток организма изъян секреции, первично для хлоридных ионов со вторичным уменьшением объема общей секреции. Предопределяющими для жизни пациента служит характер и степень нанесённого вреда легким, а также желудочно-кишечному тракту, а также не мало важно поджелудочной железе (ПЖ) и печени. В результате выделяют легочную, кишечную и смешанную (наиболее частую) форму MB (у новорожденных выделяется мекониальный илеус; на подходе выделение холестатическои). Панкреатическую недостаточность имеют 85-90% больных MB, которая проявляется преимущественно в нарушении ассимиляции жира и стеаторрее той или иной степени (т.к. для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего от 1-го до 2-х% общей липазы и колипазы, то потери экзокринной функции ПЖ составят у них 98-99%). Поражение ПЖ при MB выявляется уже в неонатальном периоде.
В норме в ацинусе ПЖ вырабатывает жидкий секрет, насыщенный ферментами и иными белковыми веществами. Двигаясь по выводному протоку ПЖ, секрет делается более водянистым, благодаря поступающих к нему анионов и воды. У больных MB из-за нарушения анионного транспорта (основными анионами являются НСО3- и С1-) в белковый субстрат не поступает необходимое количество жидкости, он более вязким остается и скорость его продвижения угасает. Поэтому белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков ПЖ, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Именно поэтому совершается со временем деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков ПЖ. С развитием болезни процессы фиброзирования затихают и экзокринная часть ПЖ заменяется жировыми клетками (жировая инфильтрация). При последующем течении болезни в процесс вовлекается эндокринная часть ПЖ. Островки Лангерганса окружаются и пронизываются фиброзной тканью, что на фоне деструкции приводит в дальнейшем к уменьшению их количества .
В свою очередь каждый единичный мутагенный ген проявляется по одному из 4 типов менделевского наследования: аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному, Х-сцепленному рецессивному и Х-сцепленному доминантному. По последним данным каталога McKusick (1995) количество наследственных признаков болезней составило 6652, в том числе 4458 аутосомно-доминантных, 1730 -аутосомно-рецессивных, 419 — Х-сцеплённых, 19 Y-сцепленных и 59 -митохондриально наследуемых форм.
Более подробно остановимся на наследственных болезнях обмена, которые не приводя к видимым структурным аномалиям (чаще, но не только) могут быть определены при проведении специальных лабораторных (биохимических) исследований. Группа передающихся по наследству болезней обмена достаточно обширна — около 700 нозологических форм, почти для 200 из них выявлен характер биохимического дефекта. Отдельно выделяют группу наследственных нарушений метаболизма, обусловленную нарушением, снижением активности фермента. Именно первичные ферментопатии — моногенная патология, при которой мутация генов составляют примерно треть аутосомно-рецессивных заболеваний.
Они могут заключаться, либо:
1) в неспособности усвоения определенного пищевого инградиента (аминокислоты, углевода и др.), либо
2) в затруднении метаболизма на каком-то уровне, вследствие чего будет избыток предшествующих и/или дефицит последующих метаболитов, либо
3) в избыточном выведении метаболита с мочой, желчью, отложение их в различных тканях. Кроме того, энзимопатии, при которых расшифрован первичный дефект фермента подразделяют на болезни накопления липидов, гликогена, гликопротеидов, нарушений аминокислотного, углеводного и пуринового обмена, нарушений гормоногенеза, сывороточных и эритроцитарных ферментов.
Так, при галактоземии ввиду недостатка ферментов, присутствующих в обмене галактозы в организме (галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы при более распространенном классическом типе галактоземии) в клетках организма скапливается галактозо-1-фосфат. Это соединение сдерживает ферментативные реакции углеводного обмена с присутствием фосфорилированных промежуточных продуктов. После этого следует поражение печени (возникает жировая инфильтрация, образуются очаги крупноузлового цирроза), пищеварительной и мочевыделительной систем (нарушается всасывание аминокислот и реабсорбция их в почках и кишечнике), центральной нервной системы (токсическая энцефалопатия), глаз (хрусталик мутнеет), общее нарушение развития.
В тяжелых случаях симптомы заболевания появляются вскоре после вскармливания грудным молоком или смесями, основанными на молоке: начинаются рвота, понос, развиваются и увеличиваются количество явления токсикоза и обезвоживания, быстро развивается и прогрессирует гипотрофия. Впервые же дни появляются также выраженная желтуха, сопровождающаяся увеличением печени. Постепенно становятся очевидными и прогрессирующими симптомы печеночной недостаточности. Появление сосудистых коллатералей и асцита наблюдается на 2-м — 3-ем месяце жизни, в тот же промежуток времени обнаруживают спленомегалию. Не редкими являются кровоизлияния на коже и слизистых оболочках. Давольно рано обнаруживается приостановка психомоторного развития, которая с возрастом становится все более выраженной. Уже при рождении может открыться двусторонняя катаракта, часто возникающая на 4-7-м месяце.
Терминальная фаза галактоземии обуславливается полным истощением (кахексией), симптомами тяжелой печеночной недостаточности и наслаиваемостью вторичных инфекций.
Болезнь может проходить с наименее выраженными симптомами поражения печени, центр-й нервной системы и глаз. Известны моносимптомные формы, при которых обнаруживают только умственную отсталость или катаракту, и даже — лишь только непереносимость молока.
Диагноз базируется на данных анамнеза (охватывая присутствие аналогичных заболеваний или же непереносимость молока у родственников), клинического проявления и результата лабораторных исследовании.
Наряду с тем, что в тяжелых случаях в крови отмечается гипогликемия, анемия, гипербилирубинемия патогномично для галактоземии увеличенное содержание галактозы в крови. Столь же значима и специфична экскреция избыточного количества галактозы с мочой. В тяжелых случаях в моче обнаруживается и избыточное количество аминокислот, белков, сахаров.
Учитывая, что определение галактозы является достаточно сложной процедурой, экономически оправдано при подозрении на галактоземию ограничиться скрининг-тестами: обнаружение большого количества восстанавливающих веществ в моче, в частности, благодаря диагностическим полосокам "PentaPHAN" и "TetraPHAN", микробиологического теста Гатри. И лишь при положительном результате проводится идентификацию восстанавливающих веществ (что это именно галактоза) в специализированных биохимических лабораториях и клинико-диагностических центрах методом хроматографии. Подтверждают диагноз обнаружением низкой активности соответствующих ферментов в эритроцитах и увеличенного количества в них галактозо-1-фосфата
В случаи сомнений, для диагностики галактоземии могут использовать тест на толерантность к галактозе — определение сахарной кривой после пероральной нагрузки галактозой (у болеющих галактоземией отмечают высокий подъем и медленное понижение сахарной кривой).
Таким образом на примере галактоземии мы познакомились с сутью скринирования наследственных нарушений обмена веществ. Она может быть селективной — при относительно небольшой частоте встречаемости (как это имеет место при галактоземии), когда мы начинам обследование при появлении признаков болезни.
В случае же более частых и более социально значимых наследственных болезней обмена веществ продолжают играть первостепенную роль программы массового скрининга: массовые обследования новорожденных на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, а в ряде стран — на адрено-генитальныи синдром, гемоглобинопатию и недостаточность глкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
При обсуждении допустимых путей коррекции генетически детерминированных нарушений допустимо выделить 2-а главных направления, потенциал которых неравнозначен.
Первое — наиболее перспективный путь — радикальное ликвидация генетического дефекта. Генная терапия может быть в принципе двоякого рода: через исправление генома половых (зародышевых) клеток или через введение нормального гена в соматические клетки, которые для данной формы являются мишенями.
Генная терапия через половые клетки, т.е. радикальное освобождение от патологической наследственности, каким бы методом она не проводилась, в настоящее время для человека не применима. Слишком большой популяционный риск в неограниченном числе будущих поколений может быть при современном, недостаточном еще знании генома человека как системы. Последствия могут быть непредсказуемо тяжелыми.
Генная терапия через соматические клетки, напротив, развивается и уже начинает применяться. Разработка методов подобной терапии идет двумя путями. Один из них — это трансгенез клеток больного in vitro (интактные или культивированные лейкоциты, стволовые клетки костного мозга и др.) с последующей имплантацией их в организм больного.
Такой подход реализован в США для лечения детей с первичным иммунодефицитом, обусловленным дефицитом аденозиндезаминазы. При этом коррекция гена, контролирующего образование локализованной в лейкоцитах дезаминазы, достигается с помощью дезактивированного вируса. По замыслу исследователей это может дать толчок к тому, чтобы миллиард лейкоцитов, сконструированных методом генной инженерии, начал вырабатывать важнейший для жизни фермент. После того как ребенку были пересажены ее собственные лимфоциты, в которых дефектный ген заменили нормально работающим постепенно после каждой очередной инфузии в кровоток иммунный статус ребенка улучшался. Коллега Андерсена Блез считает, что в ближайшее время можно будет проводить массовую гемотерапию детей с аденозиндезаминазной недостаточностью.