Около ста лет назад заместительная гормональная терапия (ЗГТ) была впервые введена в медицинскую практику. В 1896 г. в медицинском журнале Munchner Medizinische Wochen-schrift появилась первая публикация доктора Mond об использовании гомогенизированного экстракта яичников коров для лечения женщин после гистерэктомии. Почти в то же время, месяцем позднее, доктор F.Mainzer опубликовал результаты своих экспериментов с применением порошка экстракта яичников коров, использованных для лечения женщин после овариоэктомии. В 1926 г. первый эстрогенный препарат был синтезирован Ernst Laqueur. В 1932 году Geiot и Spielmann высказали идею лечения климактерических симптомов эстрогенами.
За истекшие годы во многом удалось понять патофизиологию климактерия и природу действия половых гормонов. Благодаря этому стал возможным синтез ряда гормональных препаратов с очень высоким терапевтическим эффектом. В настоящее время арсенал лекарственных средств, предназначенных для помощи женщинам в климактерическом периоде, включает множество препаратов. Все они обладают собственными характеристиками, определяющими их использование в клинической практике.
Все препараты содержат примерно равные количества эстрогена, но значительно отличаются по количеству содержащегося в них гестагена. Основная идея — оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена.
Введение в клиническую практику комбинированной заместительной гормонотерапии, предполагающее последовательное добавление прогестагена к эстрогену, не только стало новым словом в лечении этих заболеваний, но и в значительной степени снизило риск развития таких осложнений, как гиперплазия и рак эндометрия. При этом, учитывая разнообразие прогестагенов и специфичность их воздействия в каждом конкретном случае, огромное значение имеет правильный выбор препарата, его дозы, схемы и продолжительности применения.
Так, например, некоторые из них (в особенности те, что обладают андрогенными свойствами) могут негативно воздействовать на уровень липидов в крови, нивелируя при этом кардиопротективный эффект эстрогена. Таким образом, у пациенток увеличивается риск развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это важно в тех случаях, когда необходимо предотвратить развитие ожирения и связанные с ним сердечно-сосудистые заболевания.
Известно, что, например, в странах Запада заболевания сердечно-сосудистой системы представляют собой одну из основных причин смертности женщин в постменопаузе. Важнейшим фактором риска их развития является повышение концентрации в плазме крови общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с одновременным снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Несмотря на то, что в пожилом возрасте изменения в липидном профиле происходят и у мужчин, именно у женщин в период постменопаузы данный процесс протекает особенно неблагоприятно. Как правило, заместительная терапия оральными эстрогенами сопровождается повышением концентраций ЛПВП на фоне понижения уровня холестерина ЛПНП. С другой стороны, прогестагены, обладающие андрогенными свойствами, как уже говорилось выше, обладают противоположным эффектом, ингибируя тем самым некоторые полезные эффекты эстрогенов. При этом выраженность этого воздействия определяется степенью андрогенной активности прогестагена. Наиболее негативно проявляют себя в этом отношении производные 19-нортестостерона.
В этой связи при проведении заместительной гормонотерапии наиболее перспективными сегодня можно считать препараты, содержащие эстрогены, идентичные синтезируемым яичниками женщины (например, 17-эстрадиол), а также дидрогестерон — пространственный изомер натурального прогестерона. При этом режим приема эстрогена с последующей комбинацией эстрогена с прогестагеном (по схеме 28/14 дней) обеспечивает максимальную защиту эндометрия с регулярными, надежно предсказуемыми менструальноподобными кровотечениями.
Одним из отсроченных метаболических нарушений, возникающих примерно у каждой третьей женщины в отдаленные сроки постменопаузы, является постменопаузальный остеопороз — системное заболевание, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники, приводящим к повышению ломкости костей и предрасположенности к переломам. Частота переломов костей у женщин 50-54 лет и старше возрастает в 4-7 раз по сравнению с молодыми. Среди женщин с переломами костей остеопороз обнаруживается у 70%. Интересные перспективы наблюдаются в применении гестагенов с целью заместительной гормональной терапии для профилактики остеопороза.
Прямой эффект половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на кости осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах и остеокластах. Поэтому в настоящее время принято называть губчатое вещество костей "третьим органом-мишенью" для половых гормонов. Среди так называемого «Золотого стандарта» антирезорбтивной заместительной гормональной терапии по эффективности занимает первое место. Основной механизм действия эстрадиола валерата обусловлен сходством метаболического эффекта с эндогенными эстрогенами и высокой способностью связываться с собственными рецепторами в костной ткани. Костнопротективное действие эстрогенов подкрепляется суммарным влиянием прогестагена — левоноргестрела, оказывающего в совокупности с прямым гестагенным эффектом дополнительный андрогенный эффект.
Дефицит прогестерона у женщин в перименопаузе может способствовать относительному усилению влияния эстрогенов и пролактина на эпителий и строму молочных желез. Применение гестагенов в этот период нормализует их структуру и купирует масталгию за счет повышения апоптоза и снижения васкуляризации.
Системные эффекты гестагенов проявляются и на уровне иммунной системы. В частности, показано, что прогестерон оказывает иммуносупрессорное влияние. Эти данные дают определенную надежду на снижение заболеваемости ревматоидным артритом, который часто встречается у женщин в период перименопаузы.
Принимаемый перорально эстрадиола валерат полностью абсорбируется. В процессе абсорбции на слизистой мембране тонкого кишечника при прохождении через печень эстрадиола валерат гидролизуется в эстрадиол и валериановую кислоту. Таким путем образуются природный эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. При пероральном приеме 3-6% дозы остается неизменной, биологически пригодной формой эстрадиола. Отношение эстрона к эстрадиолу составляет 4-5.
В течение первого часа после приема концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигает терапевтической дозы. После всасывания эстрогены связываются с протеинами и транспортируются в органы-мишени. Приблизительно 37% эстрадиола связывается с половыми стероидсвязывающими глобулинами и 61% — с альбуминами. Эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол — выводятся через почки в течение 48 ч в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот, оставшаяся часть попадает через желчь в кишечный тракт. В то же время эстрон-сульфат работает как "резервуар" эстрадиола для организма. Добавляемый к эстрогенам в последних 12 таблетках прогестин — левоноргестрел, — помимо сильного гестагенного действия обладает также относительно сильным антиэстрогенным и незначительным андрогенным эффектами. Преимущество левоноргестрела по сравнению с норгестрелом состоит в том, что левоноргестрел сам по себе является биологически активным, в то время как у норгестрела эффективна только d-конфигурация.
Левоноргестрел, принятый внутрь, обладает практически 100% биодоступностью, практически не подвергаясь метаболизму в печени. Он быстро абсорбируется и всасывается слизистой кишечника. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается в течение 1-4 ч. после приема. Левоноргестрел связывается с альбуминами сыворотки и специфическими половыми стероид-связывающими глобулинами на 93-95%. Он также накапливается в различных органах и тканях. Выделение происходит примерно равными частями с мочой (40-60%) и с желчью через кишечник (30-40%).
Выбор циклического режима заместительной гормональной терапии, включающего эстрогенный и прогестагенный компоненты, для женщин перименопаузального возраста обусловлен необходимостью одновременного лечения климактерического синдрома и обеспечения медикаментозно индуцированной регулярной отслойки эндометрия (менструальноподобной реакции). Назначение последовательно эстрогенов и прогестагенов (не менее 10 дней ежемесячно) необходимо женщинам с интактной маткой для профилактики развития гиперпластических процессов в эндометрии. В этом и проявляется преимущество относительно сильного антиэстрогенного действия производных 19-норстероидов и особенно левоноргестрела на эндометрий.
Менструальноподобные кровотечения при циклическом режиме ЗГТ считаются регулярными, если сроки их начала в течение 3 последовательных циклов отличаются не более чем на 3 дня и совпадают с окончанием приема комбинированной фазы препарата.
При выборе ЗГТ предпочтение следует отдать препарату, в состав которого входит гестаген норстероид. На фоне гормонотерапии каждые 6 мес необходим ультразвуковой контроль, так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома) может наблюдаться на 8,9% тенденция к увеличению размеров миоматозных узлов в первые месяцы лечения. При отсутствии дальнейшей динамики роста ЗГТ может быть продолжена.
Хорошо зарекомендовал себя синтетический препарат с гестагенным, эстрогенным и андрогенным свойствами — ливиал (активное вещество тиболон). В упаковке 28 таблеток по 0,0025 гр. тиболона. Назначается по 1 таблетке в день.
Климен — активное вещество эсградиол валерат и ципротерон ацетат. В упаковке 21 драже с календарной шкалой: 11 драже содержат по 0,002 гр эстрадиол валерата, а 10 — по 0,002 гр. эстрадиол валерата и 0,001 гр. ципротерон ацетата. Назначается по 1 драже в день в течение 21 дни: 11 дней драже эстрадиол валерата, затем 10 дней — комбинация эстрогенов и гестагенов (Германия, фирма “Шеринг”).
Эстроген — андрогенный препарат — Гинодиан депо. Пролонгированный препарат, масляный раствор для инъекций 1 мл содержит 0,2 гр. прастерон энотата и 0,004 гр. эстрадиол валерата. Назначают внутримышечно по 1 мл. каждые 4 недели (Германия, фирма “Шеринг”),
Наиболее эффективным является применение препаратов гинодиан депо и, особенно, ливиала как при общих нарушениях, так и при урогенитальных расстройствах.
Заместительную гормональную терапию можно проводить чистыми эстрогенами с последующим обязательным назначением гестагенов в течении 10-12 дней. Из эстрогенов могут быть применены классические эстрогены — однофазные: эвалон (Индия, фирма “Инфар”), прогинова-21 (Германия, фирма “Шеринг”) эстрадиол-валерат-драже, I дp.-2мг эстрадиол-валерата, эстрофен — эстрадиол (Дания, фирма “Ново-Нордиск”), 1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола, в упаковке 28 штук.
Лучше назначать коньюгированные эстрогены (метаболиты плацентарного происхождения — из мочи жеребых кобыл). Премарин — 1 таблетка содержит 625 мкг или 1,25 мг активного вещества (США, фирма “Вайет”), в упаковке 20-60 штук. Хормоплекс (Гормоплекс) — драже (1 драже — 0,000125гр.), в упаковке 20 штук (Югославия, фирма “Таленик”).
Эстрогены для наружного применения:
Дивигель (эстрадиол-гемигидрат)- гель на спиртовой основе, в упаковке 28 пакетиков из алюминиевой фольги, 1 пакетик — 1,5 мг эстрадиола, наносится на кожу нижней части передней стенки живота или на ягодицу (поочередно) 1 раз в сутки площадью 1-2 ладони. Продолжительность лечения да 3-х месяцев, после чего — гестагены.
Климара-пластырь — эстрадиол-трансдермальная система (Германия, фирма “Шеринг”), содержит 3,9 мг эстрадиола. Пластырь наносится на кожу 1 раз в неделю в течение 3-х недель, после чего показаны гестагены 10-12 дней.
Механизм защитного действия эстрогенов:
1) понижение холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности, повышение липопротеидов высокой плотности,
2) прямое влияние на обменные процессы в стенке сосудов через рецепторы к эстрогенам,
3) повышение синтеза простагландинов и простациклинов,
4) непрямое влияние:
а) на уровень артериального давления путем снижения тонуса сосудов;
б) на инсулин — углеводный обмен.
После приема эстрогенов необходимо назначать по 10-12 дней в каждом месяце один из гестагенных гормонов: Оргаметрил — активное вещество линестренол — таблетки эндометрия. Его активным веществом является эстрадиол и норэтистерон ацетат. В упаковке 21 таблетка, каждая из них содержит 2 мг. эстрадиола и 1 мг. норэтистерон ацетата. Назначается по 1 таблетке в день без перерыва длительно (Дания, фирма “Ново-Нордиск”).
Заместительная терапия в постменопаузе снижает частоту инфаркта миокарда на 35-65%, частоту инсультов мозговых сосудов на 40-45% и остеопороза, следовательно, переломов костей — на 50%, рак молочной железы снижается на 20%, рак эндометрия — на 50%, фиброзно-кистозная мастопатия — на 60%.
Противопоказания для применения заместительной гормональной терапия;
1) неоперированные опухоли матки, молочных желез и яичников
2) маточные кровотечения неясного генеза
3) острый тромбофлебит,
4) тромбоэмболические осложнения,
5) тяжелая почечная и печеночная недостаточность (желтуха в анамнезе)
6) тяжелые формы сахарного диабета
7) меланома,менингиома
8) тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность.
С осторожностью гормонотерапию следует проводить при бронхиальной астме, тяжелой сердечно-сосудистой патологии, мигрени, эпилепсии (опасна задержка жидкости), желтухе беременных в анамнезе, эндометриозе гениталий и миоме матки.
Применение заместительной гормональной терапии у женщин с мастопатией не повышает относительный риск развития рака молочной железы за исключением случаев наличия клеточной атипии.
Средняя продолжительность терапии климактерических расстройств должна быть 3-5 лет. При возобновлении симптомов после отмены заместительной гормональной терапии лечение следует повторить до достижения эффекта. Лечение может быть продолжено до 8-10 лет. При прекращении лечения нужно постепенно снижать дозы эстрогенов на протяжении нескольких месяцев и повышать дозы прогестагенов.
После удаления матки с придатками (даже по поводу злокачественного новообразования) можно назначать чистые натуральные эстрогены, например, Прогинова — по 2 мг. в сутки на протяжении 2-7 лет и больше; или эстрофел (эстрадиол) (Дания, фирма “Ново-Нордиск”) или клиогест — монофазный эстрогеа-гестагенный препарат (Дания, фирма “Ново-Нордиск”), предпочтение отдается эстроген-гестагсным препаратам, особенно при наличии в анамнезе аденокарциномы матки, распространенного эндометриоза, остеопороза. Хороший эффект дает ливиал (тиболон).